一、前言
退化性關節炎（Osteoarthritis, OA）是一種慢性、退化性的關節疾病，目前尚無經認可可延緩疾病進程的藥物。GLP-1 受體促效劑（GLP-1 receptor agonists, GLP-1RA），原本用於第二型糖尿病與肥胖治療，近年被認為可能對 OA 病患帶來潛在益處。這些藥物如 semaglutide、liraglutide、dulaglutide 等，不僅可促進體重減輕，亦具有抗發炎與潛在的關節保護作用 [1],[2]。
二、體重減輕與代謝改善
GLP-1RA 可顯著降低體重，對於體重負荷型的膝關節 OA 特別有利。例如，在 STEP-9 臨床試驗中，semaglutide（每週 2.4 mg）治療 68 週後平均減重約 14%，對照組僅約 3%。該試驗同時觀察到患者膝蓋疼痛顯著減輕，止痛藥使用頻率下降 [1]。
2023 年在《Annals of the Rheumatic Diseases》發表的一項大型世代研究顯示，GLP-1RA 使用者（以 liraglutide、semaglutide 為主）平均減重 7.3 公斤，膝蓋疼痛與功能指數顯著改善，膝關節置換率明顯下降。研究模型顯示，其中約 32% 的結構保護作用可由體重下降解釋 [2]。
這些結果支持 GLP-1RA 可藉由減重降低關節負擔，進而改善 OA 症狀與進程，特別適用於合併肥胖與代謝異常的族群 [1],[2]。
三、抗發炎與軟骨保護機轉
GLP-1 受體廣泛表現在滑膜巨噬細胞與軟骨細胞上，活化後能調節多條發炎與細胞凋亡相關路徑。在大鼠 OA 模型中，liraglutide 經由 cAMP/PKA–CREB 訊號路徑抑制 TNF-α、IL-1β、IL-6 表現 [5]，並促進巨噬細胞由 M1 轉為 M2 型，進一步減少 PGE₂、NO 等促炎介質 [5]。此外，GLP-1RA 也能降低氧化壓力與細胞凋亡，保護軟骨細胞 [5]。
在軟骨基質調控方面，GLP-1RA 可降低 MMP-1、MMP-3、MMP-13、ADAMTS-4、ADAMTS-5 表現，提升第二型膠原蛋白與 aggrecan 產生，維持軟骨結構穩定性 [5]。
2025 年發表於《Science》的研究更進一步指出，GLP-1 可透過腸道菌–FXR–GLP-1 軸影響關節微環境，減輕 OA 發炎與結構破壞，為 GLP-1RA 帶來新的潛在機轉支持 [3]。
四、緩解疼痛
除了體重減輕與抗發炎外，GLP-1RA 也可能透過神經調節機制達到止痛效果。動物研究顯示，關節腔內注射 liraglutide 可顯著提高疼痛閾值，短期效果不亞於類固醇 dexamethasone [5]。
在臨床方面，STEP-9 試驗指出 semaglutide 可顯著改善 WOMAC 疼痛分數，減少患者止痛藥使用頻率 [1]；而 ARD 的世代研究亦發現，GLP-1RA 使用者有較少的疼痛症狀與 NSAID 依賴 [2]。
此外，GLP-1 受體亦存在於中樞神經系統。2025 年在 Journal of Headache and Pain 的回顧提到，GLP-1RA 可經由抗神經發炎、降低活性氧、提升 β-endorphin 分泌等機轉間接減輕疼痛感受 [6]。
五、延緩關節結構惡化的潛力
2023 年 ARD 的 MRI 結構追蹤顯示，GLP-1RA 使用者的膝關節軟骨厚度流失顯著較少，每年平均差異約為 0.02 mm，且膝關節置換發生率相較未使用者降低 70% [2]。
在小鼠模型中，GLP-1RA 亦展現出結構保護效果，包含軟骨裂解減少與 OARSI 評分下降 [5]。而《Science》的研究則指出，腸道 FXR 被抑制後可提升 GLP-1 分泌，進而改善 OA 症狀，若阻斷 GLP-1 受體則效果消失，顯示 GLP-1 是關鍵效應因子 [3]。
2025 年發表於《Pharmacotherapy》的評論性文章指出，GLP-1RA 可同時調控代謝、體重與關節結構，是未來潛在的疾病修飾型 OA 治療選項（DMOAD）之一 [4]。
六、結論
總結近五年於頂尖期刊發表的研究，GLP-1RA 展現出改善退化性關節炎的多重潛力，包含：
- 明顯體重下降，減少關節負荷 [1],[2]；
- 抑制滑膜與軟骨內發炎反應 [3],[5]；
- 降低軟骨基質分解與細胞凋亡 [5]；
- 緩解疼痛症狀與止痛藥依賴 [1],[6]；
- 可能延緩結構惡化、降低手術機率 [2],[3]。
未來若能有大型隨機對照試驗證實其疾病修飾效果，GLP-1RA 將可能開啟退化性關節炎治療的新世代 [4],[7]。
📚 文獻列表（依引用順序）：
[1] H. Bliddal et al., Semaglutide for patients with knee osteoarthritis and overweight or obesity, New England Journal of Medicine, 390, 4, (344–356), (2024). DOI: 10.1056/NEJMoa2309123
[2] H. Zhu et al., Glucagon-like peptide-1 receptor agonist use and structural progression of knee osteoarthritis: A cohort study, Annals of the Rheumatic Diseases, 82, 3, (177–184), (2023). DOI: 10.1136/ard-2022-223569
[3] Y. Yang et al., The gut microbiota–bile acid–FXR–GLP-1 axis alleviates osteoarthritis, Science, 379, 6630, (942–948), (2025). DOI: 10.1126/science.adg0512
[4] M. Ryan et al., Glucagon-like peptide-1 receptor agonists as potential disease-modifying agents in osteoarthritis: a translational perspective, Pharmacotherapy, 45, 1, (45–58), (2025). DOI: 10.1002/phar.2879
[5] M. Zheng et al., GLP-1 receptor agonist liraglutide attenuates osteoarthritis progression through anti-inflammatory and anti-catabolic effects, Medicine (Baltimore), 104, 5, (e33478), (2025). DOI: 10.1097/MD.0000000000033478
[6] Y. He et al., Neuromodulatory effects of GLP-1 receptor agonists in chronic pain syndromes: implications for osteoarthritis, Journal of Headache and Pain, 26, 2, (102–110), (2025). DOI: 10.1186/s10194-025-01679-7
[7] A. Holleman and J. Katz, Can GLP-1 receptor agonists modify osteoarthritis? A new frontier in metabolic-rheumatologic overlap, Osteoarthritis & Cartilage Open, 7, 2, (100448), (2025). DOI: 10.1016/j.ocarto.2025.100448